James Murphy-O’Connor urodził się 10 kwietnia 1935 roku w irlandzkim mieście Cork. W wieku 18 lat wstąpił do Zakonu Kaznodziejskiego i przyjął zakonne imię Jerome – odwołujące się do Świętego Hieronima, patrona biblistów. W 1960 roku otrzymał święcenia kapłańskie.
Studiował filozofię w Irlandii i na Uniwersytecie we Fryburgu Szwajcarskim. Następnie poświęcił się biblistyce, studiując m.in. w Rzymie. W 1967 roku rozpoczął pracę w założonej w XIX wieku przez francuskich dominikanów Szkole Biblijnej i Archeologicznej w Jerozolimie. Był cenionym wykładowcą Nowego Testamentu.
Ojciec Jerome Murphy-O’Connor był także uczestnikiem i kierownikiem wielu prac wykopaliskowych na Bliskim Wschodzie oraz przewodnik licznych podróży studyjnych po Ziemi Świętej, gdzie spędził większość życia.
Zmarł 11 listopada nad ranem.